核心循证 | 聚卡波非钙片治疗糖尿病合并慢性便秘的有效性和安全性研究

  摘要  

糖尿病是仅次于心脑血管疾病和肿瘤的世界第三大疾病，是由体内胰岛素分泌不足或者作用受阻而导致血糖水平持续升高的代谢紊乱疾病。体内长期的高血糖水平会导致微血管并发症，如神经病变、视网膜病变和肾病等。便秘是糖尿病患者最常见的消化道症状，糖尿病患者的便秘患病率达10%~60%。研究显示，慢性便秘会增加老年人群总死亡率和心血管事件的发病率。虽然糖尿病患者的慢性便秘发病机制尚不明确，但现有的研究认为其可能与细胞凋亡、氧化应激、神经元生长因子降低引起的神经退行性变有关。临床上常常将运动和饮食疗法作为治疗慢性便秘的首选方案，但是治疗效果有限，往往需要依靠药物进行下一步治疗。

目前，国内常用的慢性便秘治疗药物包括容积性、渗透性和刺激性泻药等。聚卡波非钙片（Calcium polycarbophil，CP）为容积性泻药，是一种亲水性高分子聚合物，通过在肠道内吸水膨胀形成亲水凝胶改善大便性状，同时调节肠道转运，从而改善便秘。CP在肠道中不被吸收入血，不良反应小，尤其适用于老年患者；在妊娠期便秘的妇女中也未观察到与不良妊娠结局相关的不良反应，比其他类型的泻药更安全。《老年人慢性便秘的评估与处理专家共识（2017）》推荐聚卡波非钙作为糖尿病患者合并慢性便秘治疗方案。有研究显示，便秘型肠易激综合征（Irritable bowel syndrome，IBS）患者经聚卡波非钙治疗后，血清超敏 C 反应蛋白（CRP）显著降低。CRP水平反映了糖尿病等患者体内全身微炎症程度，在糖尿病微血管病变中起重要作用。降低体内 CRP水平，可显著改善糖尿病患者预后。目前暂无聚卡波非钙在糖尿病合并便秘患者中的临床疗效和安全性相关研究，因此，本研究探讨了聚卡波非钙片治疗糖尿病合并慢性便秘的有效性和安全性，同时评估聚卡波非钙片对体内血糖水平的影响。

64 例患者参与本研究，14例不符合入组条件被排除。2例在签署知情同意书并且随机化分组后退出了研究，最终纳入48例进行FAS和SS分析。2例患者在研究过程中因不按规定服用聚卡波非钙片和忘记服用，日期偏离了原有治疗方案，只有 46 例患者按照 PPS 分析。采用 FAS 和 PPS 分析主要疗效指标，采用 SS分析安全性指标，采用 PPS 描述其他指标。分析受试者筛选流程图见图1。

受试者的一般资料：女性29例，年龄（57. 4±10. 7）岁，BMI（25. 6±4. 0）kg/m2，糖尿病病程（13. 2±8. 4）年。2 型糖尿病 42 例，1 型糖尿病 4 例；空腹血糖（8. 1±1. 7）mmol/L，HbA1c和GA分别为7. 4%±1. 2%和 18. 9%±4. 5%；12 例（26. 1%）受试者使用了其他泻药。

FAS分析显示，SBM次数从基线时的 5. 0（3. 0，7. 0）次增加到 2 周时的6. 0（4. 0，7. 0）次，差异具有统计学意义（P<0. 05）；PPS 分析显示，SBM 次数从基线时的 5. 0（3. 0，7. 0）次增加到 2 周时的 6. 0（4. 0，7. 0）次，差异具有统计学意义（P<0. 05）。

① CP 对 SBM 和 CSBM 的影响：接受 CP 治疗后，SBM和CSBM周次数在第1周无显著增加，在第2周和停药2周后均高于基线，差异具有统计学意义（P<0. 05）（见表 1）。每周服用 CP 后首次出现 SBM 的平均时间为（14±3. 9）h。试验期间，患者首次服用CP后24 h和48 h内，首次出现SBM的患者比例分别为80. 2%和95. 8%。

② CP 对 BSFS 和 PAC-QOL 评分的影响：与基线相比，治疗第 1 周 BSFS 评分变化不大，差异无统计学意义（P>0. 05）；第 2周显著增加，差异具有统计学意义（P<0. 01），大便性状恢复正常；CP停药 2 周后，BSFS 评分仍高于基线，差异具有统计学意义（P<0. 05）。与基线相比，PAC-QOL评分在治疗第1周无明显变化（P>0. 05），第2周治疗后心理状态、满意度、总分均显著降低，差异具有统计学意义（P<0. 05），CP 停药 2 周后，PAC-QOL 总分仍低于基线，差异具有统计学意义（P<0. 05）。见表2。

③ CP 对血糖的影响：CP 治疗第 2 周，FPG水平显著降低，差异具有统计学意义（P<0. 05）；GA 略有下降趋势，但治疗第 1 周和第 2 周后的HbA1c、GA 与第 1周 FPG 与基线相比，差异无统计学意义（P>0. 05）。见表3。

将性别（男、女）、年龄（≤60岁、>60岁）、BMI（≤25 kg/m² 、>25 kg/m²）、平均病程（≤10 年 ，>10年）、合并其他泻药（有、无）分层后进行指标之间的相关性分析。结果显示，与基线比较，治疗 2周后的 BSFS在各亚组中差异均具有统计学意义（P<0. 05）；治疗 2 周后，女性组、年龄>60 岁组、BMI≤25 kg/m²组、便秘病程>10 年组、未合并泻药组的 SBM、CSBM、PAC-QOL 总分与基线比较均显著改善，差异具有统计学意义（P<0. 05）。见表4。

试验期间仅 2 例（4. 3%）出现恶心、呕吐，且为说明书范围内的不良反应，受试者均可耐受，停药后症状迅速好转，无严重不良反应。

糖尿病合并慢性便秘属于糖尿病胃肠道病变，具有迁延难愈的特点，容易反复发作加重糖尿病症状，形成恶性循环。容积性泻剂聚卡波非钙片的成分是二乙烯基乙二醇交联丙烯酸共聚物的钙盐，在胃内的酸性环境中脱钙为聚卡波非，在肠道内吸收大量水分形成亲水性凝胶，从而增加粪便含水量和容积，改善大便性状和调节肠道转运，直接在肠道内发挥治疗便秘的作用。

本研究首次报道了聚卡波非钙片治疗糖尿病伴慢性便秘患者的疗效和安全性。排便次数是评价治疗便秘疗效的一个重要因素，虽尚未对标准的排便次数达成共识，不同的个体排便次数差异很大，包括每天 3 次到每周 3 次不等，但大部分患者每天都有排便的期望。本研究发现，聚卡波非钙片治疗 2周后，SBM 周次数增加了 1. 0次，特别是基线 SBM 次数较少的患者。Tramonte 等列出了6项纤维类泻药治疗试验，慢性便秘患者每周排便次数增加1. 4次。略高于本结果，可能原因是本研究中的患者 SBM 基线次数并不低，或是部分患者在治疗期间合并服用之前的泻药。

部分研究设置了洗脱期，且不允许患者在试验过程中服用其他泻药。本研究没有改变患者的治疗方案，可以更真实地反映临床中的实际情况。本研究发现，治疗 2 周和停药 2 周后随访，BSFS 评分均比基线显著增加，PAC-QOL 总分和子维度生理状况和满意度均比基线显著降低；BSFS 评分接近正常值 4，表明 BSFS 得分小于 4时，与 PAC-QOL 之间可能存在相关性，这与之前的一项研究结果一致，大便形态和排便次数与便秘患者的生活质量有关，尤其是便硬（BSFS<4型）对改善便秘患者的生存质量有重要意义。

本研究还发现，经过 2周的治疗，患者 FPG 水平显著下降，GA 略有下降的趋势，但是 HbA1c和GA与基线水平无显著差异，提示聚卡波非钙片对于降低糖尿病合并慢性便秘患者的血糖有一定的效果。微炎症水平是糖尿病发生发展的重要因素，抑制炎症因子明显延缓糖尿病发展。糖尿病患者血清高敏 C-反应蛋白（CRP）水平升高，可能是治疗 2型糖尿病的靶点之一。车卫平等的研究发现，降低血清 CRP 水平可以显著降低糖尿病患者 FPG、2hPG、HbAlc水平。便秘患者会出现代谢性内毒素血症和全身性低炎症，导致糖尿病患者的代谢紊乱。之前一项探究聚卡波非钙片改善 IBS患者腹部症状前后血清细胞因子的研究发现，聚卡波非钙片可以显著降低便秘型 IBS患者体内 CRP 水平。因此，我们推测聚卡波非钙片降低FPG可能与降低患者体内CRP有关。一项韩国的横断面研究显示，以 CRP 为代表的炎症标志物与 HbA1c之间存在相关性，认为 HbA1c水平随着超敏 CRP 的增加而显著增加，但是本研究未发现治疗前后HbA1c存在差异。GA是血液中葡萄糖与血清白蛋白结合的产物，可以反映过去 2~3 周血糖的平均水平，本研究可能由于剂量和给药时间不足，只发现其略有减小趋势，但差异无统计学意义。因此，未来需要更大的样本量、更大剂量和更长的作用时间来揭示聚卡波非钙片对血糖水平的影响。

在分层分析中，聚卡波非钙片对基线 SBM 较低的患者效果更加明显，特别是在女性、老年患者（>60岁）、BMI≤25 kg/m²、长期便秘（>10年）、未合并其他泻药的患者中。但由于每个层级的患者数量较少，所以此结果有待进一步研究证实。试验期间不良反应发生率为 4. 3%，低于药品说明书7. 13% 的不良反应发生率，可能是由于药品说明书中研究对象为日本人，与中国人存在种族差异有关，另外临床试验和真实世界之间的差异也可能是原因之一。另外，本研究未观察到严重不良反应，所有不良反应未超过说明书范围。

综上所述，本研究证实了聚卡波非钙片治疗糖尿病合并慢性便秘患者的有效性和安全性。在符合罗马Ⅳ标准的慢性便秘患者中，聚卡波非钙片对基线 SBM 低的患者效果更明显，特别是女性、老年人、BMI≤25 kg/m²、长期便秘（>10年）和未合并其他泻药患者。此外，聚卡波非钙片对空腹血糖水平有明显降低作用，具体机制还需要进一步分析。本研究还存在一定的局限性，如研究样本量小，为开放标签、单臂、单中心设计，未来需要通过随机、对照研究来证实聚卡波非钙片的疗效。尽管如此，本研究结果仍然提供了一种治疗糖尿病合并慢性便秘的安全有效的泻药治疗方案。